SIRT1 DEFICIËNTIE COMPROMITTEERT EMBRYONALE EN VOLWASSEN HEMATOPOËZIE BIJ MUIZEN

SIRT1 is een stichtend lid van een sirtuinfamilie van zeven eiwitten en histon-deacetylases. Het is betrokken bij de cellulaire weerstand tegen stress, metabolisme, differentiatie, veroudering en tumoronderdrukking. SIRT1-/- muizen vertonen embryonale en postnatale ontwikkelingsstoornissen. We onderzochten de hematopoëtische en endotheelceldifferentiatie van SIRT1-/- muisembryonale stamcellen (ESC's) in vitro, en hematopoëtische progenitors in SIRT1+/+, +/-, en -/- muizen. SIRT1-/- ESC's vormden minder rijpe blastkolonies. Gereplateerde SIRT1-/- BL-CFC's vertoonden een defecte hematopoëtische potentie. De productie van endotheelcellen was onveranderd, maar er waren defecten in de vorming van een primitief vasculair netwerk van SIRT1-/- afgeleide embryonale lichamen. De ontwikkeling van primitieve en definitieve progenitors afkomstig van SIRT1-/- ESC's was eveneens vertraagd en/of defect. Differentiatievertraging/-defecten werden geassocieerd met een vertraagde capaciteit om Oct4, Nanog en Fgf5 expressie uit te schakelen, verminderde ¿-H1 globine, ¿-major globine, en Scl genexpressie, en verminderde activering van Erk1/2. Ectopische expressie van SIRT1 geredde SIRT1-/- ESC-differentiatietekorten.