Signaltransduktionsweg von p66shc durch ¿-Amyloidpeptide

Erhöhter oxidativer Stress ist der wichtigste Mechanismus des A¿-induzierten Zelltods. P66Shc, das Wachstumsfaktor-Adaptorprotein, wurde als ein wichtiger Regulator der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und damit der apoptotischen Signalkaskade identifiziert. Dementsprechend könnte ein besseres Verständnis des p66Shc-Signalwegs durch die Vermittlung von A¿ Anhaltspunkte dafür liefern, wie Gehirnzellen vor den toxischen Auswirkungen von A¿ geschützt werden können. A¿ führt in einer konzentrationsabhängigen Weise zu einem fortschreitenden Zelltod. A¿ phosphoryliert p66Shc am S36-Rest in einer dosis- und zeitabhängigen Anwendung von A¿. In ähnlicher Weise vermittelt A¿ die Aktivierung von MKK6, indem es die Phosphorylierung am S207-Rest bei denselben Konzentrationen und zu denselben Zeitpunkten vermittelt. Die ektopische Expression von p66ShcS36A und MKK6 (TM) schützte die Zellen vor dem A¿-induzierten Tod, was darauf hindeutet, dass die Phosphorylierung von p66Shc und MKK6 die durch A¿ induzierte Toxizität der C6-Zellen entscheidend beeinflusst. Schließlich verringerten ROS-Scavenger und Knock-down gegen p66Shc und MKK6 die ROS-Produktion und den Zelltod signifikant.