Determinazione del sito di legame VGSC umano per A-803467

Fino ad oggi, ci sono stati diversi rimedi per trattare il dolore neuropatico cronico. Tuttavia, questi trattamenti attualmente sul mercato funzionano attraverso il legame non selettivo del canale del sodio a voltaggio (VGSC), e quindi spesso comportano effetti collaterali fastidiosi, o la mancanza di compatibilità sicura con altri farmaci. A-803467, ancora in fase di sperimentazione clinica, è un inibitore altamente selettivo con una selettività >100 volte per la variante VGSC Nav-1.8, il tipo di canale responsabile dell'induzione del dolore neuropatico, mitigando i possibili effetti collaterali. Nonostante le implicazioni positive di A-803467, la sequenza del sito di legame specifico per Nav1.8 deve ancora essere determinata. Questo progetto mirava ad accertare questo sito di legame. Questo è stato tentato attraverso la creazione di canali chimerici formati da diverse sequenze e composizioni di Nav1.8 umano e Nav-1.5 di ratto (che non legherà A-803467), al fine di restringere la sequenza di legame a 50-100 coppie di basi. I risultati di questo libro contribuiranno ai futuri tentativi di questo protocollo sperimentale, e alla futura progettazione di farmaci inibitori del dolore neuropatico basati sulla struttura.